抽象的

已鉴定出四种人类唾液酸酶 (hNEUs, EC 3.2.1.18)。每种唾液酸酶均被鉴定为 NEU1、NEU2、NEU3 或 NEU4。它们在结构、亚细胞分布、底物特异性以及相关疾病方面均存在差异。同样，微生物唾液酸酶 (NAs) 可能催化与 hNEU 相同的唾液酸糖缀合物中唾液酸残基的释放，即使它们与人类 NEU 的序列同源性较低。利用序列同源性以及人类 NEU2 的晶体结构，研究人员为开发可区分它们的抑制剂提供了基础。虽然利用唾液酸酶完成感染周期的微生物诱发疾病一直是探究可能的 NA 抑制剂的驱动力，但影响功能性 hNEU 表达的错误及其与临床问题的相关性促使人们研究唾液酸酶本身。关于唾液酸酶的结构、功能、作用机制、影响表达的突变及其在疾病中的作用的信息，提供了开发特定疗法所需的不同唾液酸酶的信息。

关键词：

唾液酸酶；神经氨酸酶；唾液酸；神经氨酸；神经节苷脂；唾液酸糖蛋白

1. 简介

唾液酸酶参与细胞唾液酸糖缀合物的维持，其表达错误会导致纤维化、癌症和糖尿病等表型疾病，并影响神经发育/功能。人类表达四种不同的人类唾液酸酶（神经氨酸酶，NEU，EC3.2.1.18），每种酶都能催化唾液酸化化合物释放唾液酸残基（因此称为唾液酸酶）。每种人类NEU都已被鉴定、克隆，并命名为NEU1 [ 1 ]、NEU2 [ 2 ]、NEU3 [ 3 ]和NEU4 [ 4 ]。虽然已确定每种酶在亚细胞定位、底物特异性、最适pH值以及与生理问题的关联性方面存在差异，但它们并非绝对的（见表1）。表达水平也存在差异，NEU1的表达高于NEU3和NEU4，而NEU2在人体组织中的表达最低[ 5 ]。唾液酸酶 (NEU3) 活性与其神经节苷脂底物和质膜微区中的小窝蛋白密切相关 [ 6 ]，这支持了这样一种观点，即它能够通过作用于可能参与细胞信号传导的细胞表面唾液酸化部分来影响细胞功能 [ 7 ]（详见 [ 8 ]）。NEU3 活性的改变是其在纤维化和癌症等疾病（例如 [ 9 , 10 ]）以及神经元发育/功能 [ 11 , 12 , 13 ] 中发挥作用的基础。有关 NEU3 的一般综述，请参阅 Miyagi 和 Yamamoto [ 14 ]。虽然在讨论特定问题时重点可能集中在特定的 hNEU 上，但应该理解，不止一个 hNEU 可能导致最终的变化。

唾液酸是唾液酸酶作用下释放的化合物，最早由 Blix 和 Gottschalk [ 38 ] 在从唾液腺分离的粘蛋白中发现，因此得名唾液酸。几年后，Klenk [ 39 ] 在脑制剂中发现了唾液酸，它在脑灰质中的浓度最高 [ 40 ]，他将其命名为神经氨酰酸。随后，作者们一致 [ 41 ] 认为未取代的化合物应称为神经氨酰酸（Neu，图 1），而取代的化合物则称为唾液酸。在人类糖复合物中，最常见的唾液酸是 5-N-乙酰神经氨酰酸 (Neu5NAc)，同时也可以发现少量的 Neu5NAc9OAc [ 42 , 43 ]。人体中发现的 Neu5N-乙醇酰可能是由于人们缺乏催化 CMP-NeuAc 羟基化所需的酶而从食物中获取的 [ 44 ]。开发合成特定乙酰化唾液酸的方法（例如 [ 45 ]）作为鉴定特定唾液酸的标准，应该有助于研究人员确定其生物学效应。

神经节苷脂，即唾液酸化的鞘糖脂，可见于细胞膜外表面的脂筏中 [ 47 , 48 ]，其碳水化合物部分伸入糖萼 [ 49 ]，位于质膜外表面 [ 50 ]，脂质部分与膜的脂质和蛋白质成分相互作用。神经节苷脂的碳水化合物或脂质组成 [ 51 ] 的变化会影响其与膜蛋白的相互作用。当神经节苷脂的碳水化合物部分与细胞外成分相互作用时，就会发生这种变化，从而影响蛋白质，包括参与信号转导的蛋白质（例如 [ 52 ]）。在某些情况下，神经节苷脂上的唾液酸残基会阻碍受体的可及性。这可以通过用唾液酸酶切割它们来改善。神经节苷脂中碳水化合物和神经酰胺组成的多样性，使其在信号转导中的行为能够被精细调节[ 53 ]。正是在这种精细调节中，hNEU催化细胞表面神经节苷脂释放唾液酸部分的能力可以影响细胞行为[ 8 ]。

神经节苷脂底物是 hNEU 作用的一类主要的唾液酸化化合物，包括末端带有 α2-3、α2-6 和 α2-8 唾液酸残基的化合物，如表 2所示。可以看出，如果神经节苷脂上有一个外部糖残基，而该糖残基与内部半乳糖苷键相连，则单个唾液酸部分不易受到 hNEU 活性的影响 [ 3 ]。在研究唾液酸酶活性研究结果时，不仅要注意所表达的唾液酸酶类型及其可能的活性重叠，还要注意所使用的动物，因为获得的结果可能与人类的结果不同。小鼠在 GM2 激活蛋白存在的情况下能够催化 GM1 和 GM2 转化为相应的去唾液酸衍生物 [ 13 ]，这一观察结果支持了可能存在动物相关差异的观点，而人类由于缺乏 β-半乳糖苷酶或 β-N-乙酰己糖胺酶 A（GM1a 和 GM2 转化为 GM3 所必需的酶）而未发生这种反应 [ 54 ]。

来源: MDPI, 链接: https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8731