干细胞微环境概念：寻求当前专家共识

发表日期：2025-09-01

抽象的

出生后干细胞对组织稳态和修复至关重要，并受被称为“干细胞微环境”（stem cell niches）的特殊微环境微区域的调控。干细胞微环境由R. Schofield于1978年提出，用于造血干细胞。干细胞微环境能够维持自我更新，引导分化和成熟，甚至可以将祖细胞恢复到未分化状态。微环境会对损伤、氧含量、机械信号和信号分子做出反应。虽然微环境概念推动了再生医学、生物工程和3D生物打印技术的发展，但对其核心原理的解读不一致阻碍了其进一步发展。为了解决这个问题，我们发起了一项在再生医学和生物工程专家之间建立共识的倡议。我们制定了一份问卷，涵盖微环境的拓扑结构、层次结构、尺寸、几何形状、组成、调控机制，特别是间充质干细胞微环境。这项由俄罗斯联邦国家再生医学学会主持的试点研究旨在于斯科菲尔德假说50周年之际建立一个标准化框架。最终达成的共识将指导这一关键领域的未来研究和创新。

关键词：

哺乳动物;干细胞微环境;造血干细胞;间充质基质/干细胞;骨髓微环境;层次结构;专家共识

1. 简介

越来越多的数据表明，出生后干细胞在组织稳态、修复和再生中发挥着核心作用。干细胞需要良好且有益的微环境才能得到有效调控。干细胞微环境的概念由R. Schofield（1978）于近50年前提出，用于造血干细胞（HSC）。后来，其他人对此进行了进一步发展，他们认为微环境可以维持干细胞的自我更新，刺激其分化以及祖细胞恢复到未分化状态。作为干细胞命运调控的一部分，组织特异性微环境应该能够对损伤作出反应，并感知微环境变化，例如氧合、位置、机械转导以及介导细胞间通讯的多种分泌因子。干细胞微环境理论不仅对再生领域的基础研究做出了重大贡献，也为再生医学、组织生物工程、3D生物打印、微流控技术等创新方法的实际应用提供了技术基础。然而，尽管近年来发表了一些或多或少全面的综述和实验研究，展示了干细胞微环境研究的进展，但该领域仍存在一定的停滞不前现象，这主要是由于对“微环境”概念基本问题的解读存在分歧且过于宽泛。我们认为，通过在再生医学、发育生物学和生物工程领域的专家之间达成共识，可以部分克服这一问题。为此，我们设计了一份包含六个部分的问卷，分别探讨干细胞微环境的拓扑结构、层级和大小；不同微环境成分对调控功能的贡献；微环境内细胞行为的控制；以及间充质来源的干细胞微环境的特征。

在本次重点回顾中，我们讨论了生态位概念发展中的关键问题和当前取得的成就，提出了调查问卷，并证明了陈述的措辞，以供选定的专家解释和认可。

2. 干细胞微环境的一般概念（定义）

几十年来，人们一直在积极研究组织特异性干细胞在组织更新和再生中的关键作用 [ 1 , 2 , 3 , 4 ]。关于干细胞调控的内在机制的讨论已经持续了 60 年 [ 5 ]；造血诱导微环境 (HIM) 理论 [ 6 ] 和随机模型（随机产生的造血，HER） [ 7 , 8 ] 是骨髓 (BM) 研究的主要假设。

在HIM理论中，一个引人入胜的部分是成年哺乳动物的造血干细胞微环境 (HSC niche)。该理论由罗伯特·斯科菲尔德 (Robert Schofield) 于近50年前提出 [ 9 ]，后来其他研究人员对其进行了进一步发展，他们认为微环境可以维持干细胞的自我更新，并刺激其分化以及祖细胞恢复到未分化状态。根据斯科菲尔德本人的观点，“干细胞微环境”假说是为了解释干细胞对其微环境的依赖性而提出的 [ 10 ]。

尽管已发现许多HIM的内在和外在因素（微环境成分）参与调控造血干细胞（HSC）的起源、扩增、迁移和定位，但其潜在机制仍大部分未知[ 11 ]。在干细胞命运调控的背景下，组织特异性微环境应响应损伤并感知微环境变化，例如氧合、位置、机械转导以及介导细胞间通讯的各种分泌因子。特定的微环境或干细胞微环境需要某些微环境成分的存在，这些成分能够维持干细胞库并恢复受损组织中的微环境，使其随后能够正常发挥功能。Sagaradze等人（2020）及其他学者认为，间充质基质/干细胞（MSC）承担着这一角色[ 12 ]。

不断发展的干细胞微环境理论不仅对再生领域的基础研究做出了重大贡献，而且为再生医学、组织生物工程、3D 生物打印、微流体技术等创新方法的实际实施提供了技术基础。在这方面，查询“细胞微环境”显示，自 1956 年以来，文本检索引擎 PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；访问日期：2025 年 5 月 7 日）生成了 33,385 个结果。反过来，从 1978 年起，在 14,546 篇出版物中发现了关键词“干细胞微环境”。最后，搜索查询“造血干细胞微环境”确定了自 1978 年 Schofield 论文以来的 4000 多篇论文；其中 62%（2564 篇论文）发表于 2012 年至 2021 年期间。值得注意的是，根据 PubMed 搜索引擎（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；访问日期：2025 年 5 月 7 日）的数据，该领域年度出版物数量在 2021 年达到最大值（342 篇参考文献）。到 2024 年，已发表论文数量下降至 208 篇。

同样，自 2004 年以来，“MSC niche”一词组合在 PubMed 数据库中共计显示 1037 条结果。2020 年达到峰值（105 篇出版物），到 2024 年，每年发表的文章数量下降到 65 篇（下降了 38%）。因此，尽管近年来发表了一些或多或少全面的评论和实验研究，展示了干细胞 niche 研究的进展，但该领域仍存在一定的停滞不前，这可能是由于观点分歧、解释过于宽泛以及缺乏对“niche”概念的基础和应用问题的解决方案。特别是，关键问题仍然没有答案：作为一个特殊微区域的 niche 的组成部分与整个 HIM 中众所周知的相同组成部分有何不同？

在本综述中，我们讨论了关于微环境概念主要里程碑的最新发现，重点关注骨髓衍生的造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSC），因为它们是我们迄今为止理解的、研究最广泛、也最为复杂的系统[ 13 , 14 ]。我们还强调了在干细胞微环境概念提出50周年之际仍有待探索的难题。我们建议，通过使用我们开发的微环境问卷（表S1），在再生医学、发育生物学和生物工程领域的专家之间达成共识，可以部分克服这些问题。

Calvo 等人 (1976) 使用“微环境”一词来描述骨小梁中的骨性部位，在这些部位，细胞群（集落形成单位，CFU）在致死性辐射后的恢复过程中表现出红细胞生成、髓系细胞生成或巨核细胞生成[ 15 ]。换言之，人们已经鉴定出不同的骨髓微环境，在这些微环境中，细胞成分构成了微环境，其中许多成分调节分化情景。

1978 年，Schofield 提出了“利基”理论基础，假说认为 HIM 有一个专门的位点，可以维持 HSC 的自我更新和干性 [ 9 , 16 ]。